PEGylation: 나노입자에게 투명 망토를 씌우는 기술

안녕하세요. 약제학(나노 DDS) 박사과정 연구원이자 약사, 똑붕약사예요.

항암 나노제제 개발에서는 PEG를 활용한 제제합성이 정말 많다. Drug delivery system 에서 PEG를 이용한, 표면개질 등을 PEGylation 했다고 하는데 어떤 의미가 있는지 공부해보려 한다. 먼저 암세포를 공격하려고 만든 나노입자는 몸속에 들어가는 순간 수많은 위험에 노출 된다. 면역세포가 감지해 제거해버리기도 하고, 간/비장에서 외부물질로 인식하여 쓸어가기도 하고, 혈액 속 단백질들이 표면에 붙어서 덩어리가 되기도 한다.

종양에 제대로 도달하지도 못하고, 조용히 제거되는 것을 막기 위해 등장한 기술! PEGylation(페길화)_ PEG=Poly Ethylene Glycol, 친수성 고분자 사슬로 물에 잘 녹고, 유연하며, 전하를 띠지 않는 특징을 갖고 있다.

1. 단백질 흡착 방지(항단백질 코로나)

-혈장에 들어가면 단백질들이 입자에 우르르 붙는다, 이것을 단백질 코로나 라고 하는데, PEG가 있으면 입자 표면이 미끄러워져서 단백질들이 못 붙는다. -비특이적 흡수 줄이기 -> 면역회피, 표적화 정확도 상승

2. MPS(대식세포계) 회피 -> 수명 연장

-간/비장/림프계의 대식세포들이 나노입자를 잡아먹는데, PEG를 붙이면 마치 "저는 무해한 물질입니다" 하는 위장막 역할을 함 혈중 순환 시간(반감기)를 몇 분에서 수시간~수십 시간으로 뻥튀기 시킨다!

3. EPR 효과 증폭

-혈류에 오래 남아있으면 더 많은 입자가 암 혈관의 누수부위에 도달하는데 결과적으로 종양 누적량이 증가하고 치료효율을 높인다.

4. 입자 안정성 증가( Colloidal Stability)

-PEG는 물과 친하고, 유연한 사슬 형태라서 입자들이 서로 붙지 않고 스테릭(입체적)안정화가 생긴다. 따라서 응집이 방지되고, 현탁 안정성이 유지된다.

5. 다기능 접합 플랫폼

-PEG 말단기를 조작해서 항체, 펩타이드, 형광물질 등 다양한 기능성 분자도 붙일 수 있다. PEGylation 실제 예. Doxil PEGylated liposomal Doxorubicin 수명 연장 + 종양집적 향상 Onivyde PEGylated irinotecan 약물 안정성 + PK 개선 PEG의 함정

1. 너무 많이 붙이면 세포내 유입률이 저하된다( PEG shield 현상)

-표적 리간드나 항체의 작동을 가릴 수 있다. 즉, 항체 결합 방해---> Targeting 효율 저하

1. 반복 투여 시 PEG에 대한 항체 (anti-PEG Ab) 형성 가능성도 있다.

따라서, PEG에 대한 면역 반응을 일으킬 수 있다는 단점이 있다. ------------그래서 요즘은-------------- (((Cleavable PEG:pH나 효소에 의해 제거되는 PEG 나 Zwitterionic Polymer 같은 걸 대안으로 연구중))) PEG는 사슬길이 (분자량) 도 조절 요소 중하나인데, 너무 짧으면 보호효과 부족, 너무 길면 세포막 투과성이 떨어지고 세포내 유입이 어렵다.

보통 2k-5kDa정도가 항암 나노제제에 가장 흔히 쓰인다. 간단히 PEGylation 나노 소재에 대한 설명을 했다. 오늘의 공부는 여기까지. Metselaar, Josbert & Mastrobattista, Enrico & Storm, Gert. (2002). Liposomes for Intravenous Drug Targeting: Design and Applications. Mini reviews in medicinal chemistry. 2. 319-29. 10.2174/1389557023405873.

Villasenor, Tom & Crafts, Christopher & Plante, Marc & Bailey, Bruce & Waraska, John & Gamache, Paul & Acworth, Ian. Simultaneous Analysis of Free PEG and PEGylated Proteins Using HPLC with Charged Aerosol Detection Simultaneous Analysis of Free PEG and PEGylated Proteins Using HPLC with Charged Aerosol Detection.

Maawy, Ali & Hiroshima, Yukihiko & Zhang, Yong & Luiken, George & Hoffman, Robert & Bouvet, Michael. (2014). Polyethylene Glycol (PEG) Linked to Near Infrared (NIR) Dyes Conjugated to Chimeric Anti-Carcinoembryonic Antigen (CEA) Antibody Enhances Imaging of Liver Metastases in a Nude-Mouse Model of Human Colon Cancer. PloS one. 9. e97965. 10.1371/journal.pone.0097965.

Daly, Harrison & Conroy, Emer & Todor, Mihai & Wu, Dan & Gallagher, William & O'Shea, Donal. (2020). An EPR Strategy for Bio-responsive Fluorescence Guided Surgery with Simulation of the Benefit for Imaging. Theranostics. 10. 3064-3082. 10.7150/thno.42702.

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